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Vol. 01. Núm. 11.
Páginas 1-15 (Marzo 2020)
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El tratamiento con dabigatrán a largo plazo retrasa la patogenia de la enfermedad de Alzheimer en el modelo de ratón TgCRND8
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Marta Cortés-Cantelia,b, Anna Kruyerb, Irene Fernández-Nuedaa, Ana Marcos-Díaza, Carlos Ceróna, Allison T. Richardsb, Odella C. Jno-Charlesb, Ignacio Rodrígueza,c, Sergio Callejasa, Erin H. Norrisb, Javier Sánchez-Gonzálezd, Jesús Ruíz-Cabelloa,c,e,f,g, Borja Ibañeza,h,i, Sidney Stricklandb, Valentín Fustera,j
a Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, España.
b The Rockefeller University, Nueva York, Nueva York.
c Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España.
d Philips Healthcare Iberia, Madrid, España.
e CIC biomaGUNE, Donostia-San Sebastián, España.
f IKERBASQUE, Basque Foundation for Science, Bilbao, España.
g Ciber de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Madrid, España.
h IIS-Fundación Jiménez Díaz, Madrid, España.
i CIBER de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), Madrid, España.
j Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Nueva York, Nueva York.
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Resumen
Antecedentes La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo multifactorial con importantes alteraciones vasculares y hemostásicas que deben tenerse en cuenta durante el diagnóstico y el tratamiento. ObjetivosEste estudio evalúa si la anticoagulación con dabigatrán, un inhibidor directo de la trombina, de administración oral, autorizado para el uso clínico, con un riesgo bajo de hemorragia intracerebral, mejora la patogenia de la EA en un modelo de EA en ratón transgénico. MétodosSe trataron ratones con EA TgCRND8 y ratones de las mismas camadas de tipo natural (wild) durante 1 año con dabigatrán etexilato o con un placebo. Se evaluó la capacidad cognitiva con el empleo del laberinto de Barnes, y se examinó la perfusión cerebral con marcaje de espín arterial. A nivel molecular, se realizaron análisis de inmunoelectrotransferencia (Western blot) y análisis histoquímicos para analizar el contenido de fibrina, la carga de amiloide, la actividad neuroinflamatoria y la integridad de la barrera hematoencefálica (BHE). Resultados La anticoagulación con dabigatrán previno la disminución de la memoria, la hipoperfusión cerebral y el depósito tóxico de fibrina en el cerebro de los ratones con EA. Además, el tratamiento con dabigatrán a largo plazo redujo significativamente la extensión de las placas de amiloide, los oligómeros, la microglía fagocitaria y los linfocitos T infiltrados en un 23,7%, 51,8%, 31,3% y 32,2%, respectivamente. La anticoagulación con dabigatrán previno también la astrogliosis y las alteraciones de los pericitos asociadas a la EA y mantuvo la expresión del canal de agua de acuaporina-4 en los podocitos perivasculares astrocitarios de la BHE. ConclusionesLa anticoagulación a largo plazo con dabigatrán inhibió la trombina y la formación de trombos oclusivos en la EA; preservó la capacidad cognitiva, la perfusión cerebral y la función de la BHE; y redujo la neuroinflamación y el depósito de amiloide en ratones con EA. Nuestros resultados abren un campo para la futura investigación sobre la posibilidad de que el uso de anticoagulantes orales directos tenga valor terapéutico en la EA. (J Am Coll Cardiol 2019;74:1910–23) © 2019 Los autores. Publicado por Elsevier en nombre de la American College of Cardiology Foundation. Este es un artículo de acceso abierto (open access) que se publica bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0).
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